Джонатан Майкл Фрэнсис О‘Киф родился в Дублине 27 июля 1977 года. Ребенок родился с врожденным пороком сердца, а потому его крестили сразу же, т.к. боялись, что он долго не проживет. Когда мальчику было 3 года отец бросает семью и оставляет Джонатана и трёх его младших братьев на попечение матери. Семья оказывается в сложной ситуации, а потому детство будущего актера нельзя назвать благополучным. Он часто убегает из дома, плохо учится, и его периодически исключают из школы. В 16 лет его окончательно выгоняют из учебного заведения, но юному дарованию невероятно везет. Вскоре его приглашают на прослушивание для фильма «Война пуговиц». Роль он не получает, но зато во второй раз он получает роль в рекламе на телевидении. Вскоре следует и первая крошечная роль в кино, где он берет псевдонимом девичью фамилию матери Рис-Майерс.

С 1995 года Джонатан Рис-Майерс снимается в множестве фильмов и телевизионных постановок. Многие сразу отмечают внешнее сходство с Томом Крузом и безусловный талант молодого актера. В 1998 году Джонатан сыграл роль звезды глэм-рока Брайана Слэйда в фильме «Бархатная золотая жила», во многом копируя поведение и манеры Дэвида Боуи. После выхода этой кинокартины на экран, молодой актер проснулся знаменитым. Но настоящая слава к нему пришла после съемки в драме Вуди Алена «Матч Пойнт» в 2005 году. Фильм собрал в прокате почти 100 миллионов долларов и получил самые лестные оценки кинокритиков. Отдельно отмечается и блестящая игра актеров – Джонатана Рис-Майерса и Скарлетт Йоханссон.

В то же самое время молодой ирландский актер выигрывает кастинг из более чем двухсот актеров на главную роль в мини-сериале «Элвис». За роль звезды рок-н-ролла Элвиса Пресли он номинирован на «Эмми» и «Золотой глобус», который, в итоге, и получает.

28 июня 2011 года в Лондоне, находясь у себя дома, Джонатан Рис-Майерс принимает смертельную дозу таблеток. Но, по счастливому стечению обстоятельств, его вовремя обнаруживают соседи. Врачи успевают спасти жизнь актера.

Сейчас актер снимается в новом фэнтезийном блокбастере «Город костей» по известному роману Кассанды Клер. Кроме того, в конце 2013 года ирландец начнет съемки в новом дорогом сериале «Дракула», где сыграет главную роль.